一、当前动物疫病的流行状况。

1、新病不断、老病新发、病种增多。目前新病不断出现，病种快速增多。据FAO和OIE测算，全球已发现的陆生动物疫病超过300多种，动物疫病给畜牧业生产每年造成的直接损害为20%-30%。2012年6月加拿大Haroling教授报告，目前人类已发现1000多种动物病原体，其中有600多种病原存在于家畜中，在这600种病原体中有40%的病原体为人畜共患病病原，而其中病毒占18%。有400种病原体存在于家养的食肉动物（主要为犬与猫）中，在这400种病原体中有70%的病原为人畜共患病病原，而其中病毒占11%。近30年来，全世界已先后发现了新的人类与动物的病原体90种，大约每4个月发现1种，每年约发现3种，其中有60%的病原体均为新发现的病毒，而且80%的新病毒为RNA病毒。老病新发，如布鲁氏菌病、狂犬病、结核病、炭疽、包虫病、血吸虫病等疫病已得到较好控制，现在又死灰复燃，重新发生流行。目前纳人国家一、二、三类疫病管理的病种有157种，而其中流行广泛，危害严重的超过40种，加上近30年来，新传人我国的动物疫病20多种，致使我国动物疫病疫情严重，危害性增大。

2、多病原混合感染、继发感染、协同感染越来越严重。在动物疫病发病中多种病原混合感染、继发感染与协同感染已成为当前动物疫病流行的主要形式与特点。单一病原体引发的疫病在临床上较为少见，两种病原或两种以上病原共同引发的动物疫病已为常见。据陈焕春院士报告：动物疫病单个感染的病原只占9%，而91%的疫病都是由两种病原以上的混合感染，而其中最多的都是3-4个病原混合感染。在猪疫病中，蓝耳病病毒、圆环病毒、副猪嗜血杆菌及链球菌这4个病原的混合感染率最高。又据杨汉春教授报道：在猪疫病病原学检测中发现，蓝耳病病毒与圆环病毒混合感染占54.4%；蓝耳病病毒与伪狂犬病病毒混合感染占10.5%；圆环病毒与伪狂犬病病毒混合感染占14%；蓝耳病病毒、圆环病毒与伪狂犬病病毒三者混合感染占10.5%;继发感染的细菌常见有链球菌、副猪嗜血杆菌、支原体、放线菌及大肠杆菌等；还常见有弓形虫、附红细胞体等寄生虫参与协同感染。王泽洲等(2014)报道，近年来羊群中混合感染与继发感染的病例明显上升，临床上常见羔羊痢疾与几种梭菌混合感染；羔羊大肠杆菌、沙门氏菌与肠球菌混合感染或继发感染；羊的支原体病与巴氏杆菌混合感染等。由此可见，动物疫病的发生在同一个区域内病毒病、细菌病、寄生虫病并存;同一动物种类一、二、三类疫病并存;同一种疫病不同血清型与亚型病原并存。最终导致动物疫病的发生呈现病原体多元化、临床症状复杂化、病情危害严重化，给动物疫病的诊断与防控带来困难，使发病率与死亡率增高，从而造成更大的经济损失。

3、免疫抑制病普遍存在。免疫抑制病是指能引起动物机体免疫抑制的一类疾病，这类疾病广泛存在于动物群中，危害特别严重。如猪瘟(CSF)、猪伪狂犬病(PR)、蓝耳病(PRRS)、圆环病毒感染(PCV2)等；家禽的传染性法氏囊病(IBD)、鸡传染性贫血(CIA)、禽白血病(AL)、马立克氏病(MD)、禽网状内皮组织增生症(RE)及禽呼肠弧病毒感染(AR)等；还有细小病毒病、流感、沙门氏菌病、大肠杆菌病、弓形体病及附红细胞体病等。这些免疫抑制性疾病以及饲料中各种霉菌毒素中毒，均可作用于动物机体的免疫器官与免疫细胞，能严重损伤免疫系统的功能，造成细胞免疫与体液免疫抑制，导致动物体内免疫应答功能紊乱，造成免疫力低下。致使动物机体对各种致病因素高度易感，可诱发多种疫病的发生与流行，同时降低动物的生产性能，如生长缓慢、产乳量下降以及产蛋率低下等，严重者可造成死亡。

4、病原体在动物群中持续性感染，难于根除。研究发现许多免疫抑制性病原体在动物群中持续感染、长期存在，甚至终身带毒。在流行病学上以持续性感染、垂直传播与水平传播为特点；在临床上以免疫抑制、双重感染与多重感染为特征，导致动物疫病长期、持续的存在，难于根除。如口蹄疫病毒可感染牛、羊、猪、鹿、骆驼、鼠类、犬、猫、鸟类、吸血昆虫以及野生动物大熊、刺猬等30多种动物。病毒能在动物体内持续感染、长期存在，甚至终身带毒。猪蓝耳病病毒在猪体内持续感染可达120d,向外排毒为90d;母猪子宫内感染可持续200d,并可经胎盘将病毒传给胎儿；种公猪感染病毒后，可从精液中排毒达92d。猪瘟病毒感染种母猪后，可持续带毒752d以上，并能通过胎盘将病毒传给胎儿，引起新生仔猪免疫耐受终身带毒。持续性感染病原体的动物是最危险的引起动物疫病发生的传染源，因为这些持续感染长期带病原体的动物能通过垂直传播与水平传播在一个场或一个地区反复交替地进行，可形成动物疫病感染的恶性循环链，造成动物疫病在一个场或一个地区持续、长期的存在。同时这些动物通过交易流动又可将病原体带人异地，造成跨境或跨地区传播，这样就加大了动物疫病发生与流行的概率，也增加了防控工作的难度，应引起高度重视。

5、病原体不断发生变异，毒力增强，致病力增高。当病原微生物（病毒与细菌等）受到外界环境改变不利因素的影响，或在高强度使用疫苗免疫接种的压力下以及滥用抗菌药物的作用下，微生物可通过基因突变与重组发生变异，产生新的变异毒株与新的血清型，其毒力可变强也可变弱，致病力可变高也可变低。如猪蓝耳病病毒的ORF5基因极易发生变异，常见其流行毒株与野毒株或疫苗毒株发生基因重组，产生新的基因型毒株。目前已发现PRRSV变异的新毒株有1000多个，呈现出病毒株的多样性。伪狂犬病病毒也出现了基因重组变异，产生了新的超强毒株，变异后的毒株具有持续感染与终身带毒的特点。目前已发现副猪嗜血杆菌有15个血清型，链球菌有7个血清型，多杀性巴氏杆菌B型血清型近几年来很少见到，而出现最多的血清型为A型和D型，结果导致动物发病率与死亡率明显增高，防控难度增大。

6、人畜共患病呈上升趋势。有统计表明，在1460多种人类传染病病原体中，有58%为人畜共患病，人的传染病病原75%来源于动物。这些病原微生物在自然界中形成了庞大又复杂的生物圈，往往均潜伏在家养的动物及野生动物（特别是啮齿动物和灵长类动物）身上，随时都可能威胁到人类的健康，造成人畜共患病的发生与流行。目前对我国威胁严重的人畜共患病的病原有新型冠状病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒、尼帕病毒以及狂犬病病毒、布鲁氏菌、结核分枝杆菌等。我国每年感染狂犬病超过2000人，发病位居世界第二位。流行病学调查发现全国有5.5亿人感染了结核分枝杆菌，结核病病人达451万，每年死于结核病病人约15万。2014年，全国人间布鲁氏菌病报告病例5.72万例，与2013年相比，增长了31.48%，再创历史新高。我国畜间布病平均个体阳性率为0.7%，个别省份阳性率高达2.5%。由此可见，我国人畜共患病疫情呈上升趋势，局部地区呈暴发流行，应引起高度重视。

7、兽医临床上细菌继发感染越来越严重。当多种病原体混合感染与免疫抑制时，动物机体免疫力低下，以及滥用抗菌药物导致多重耐药性菌株出现时，不仅会造成外源性致病菌乘虚侵人动物机体，而且机体内的常在细菌也会发生内源性感染。目前在兽医临床上常见在动物发生病毒感染时，会引发链球菌、大肠杆菌、巴氏杆菌、支原体、放线菌、沙门氏菌、弓形虫及附红细胞体等病原继发感染或内源性感染。导致动物发病病情加重、发病率及死亡率急速增高，造成更大的经济损失。可见细菌继发感染或内源性感染是当前动物疫病高发病率与高死亡率的重要原因，绝不可轻视。据陈焕春院士报告，他的研究室自2012年以来的5年中先后对湖北、湖南、河南、安徽、福建、广东、江西等地区1752个猪场送检的6793份病料进行了细菌学分离鉴定，分离出细菌6328株，其中链球菌1850株、副猪嗜血杆菌1281株、致病性大肠杆菌782株、多杀性巴氏杆菌396株,此外还分离到沙门氏菌、肺炎支原体及放线菌等。这些病原菌在猪群发病时继发感染最多见,对猪只的健康威胁最大。

8、兽医临床上非典型与隐性感染病例不断增多。当外界的环境发生改变、滥用抗菌药物、动物免疫力高低不同时,造成新的变异毒株或新的血清型病原体侵入动物机体后，可使疫病不断地出现非典型化，临床上不见典型的临床症状，呈现隐性感染，处于亚健康状态。如低毒力的猪瘟病毒可引起非典型猪瘟，临床上不呈现出猪瘟的典型症状，但带病毒并向外排出病毒。多杀性巴氏杆菌血清型发生改变后可引起猪出现“温和型猪肺疫”，无明显的典型临床症状。目前在兽医临床上非典型病例不断增多，由于没有特征性临床症状与病理剖检变化，这给动物疫病临床诊断带来了许多困难，极易发生误诊，造成防控失败。因此，在兽医临床上进行动物疫病诊断时应多加注意，一定要借助于实验室检测进行综合诊断。

二、兽药制药企业的现状与面临的机遇和挑战。

据不完全统计，2022年新版的兽药GMP通过企业有1000多家。仍然存在的问题是：自主创新能力薄弱、科学技术成果转化率低；兽药研发力量缺乏或者投入少，没有形成推进企业进步的良性循环研发体系；跟踪前沿科学技术研究不够，多数产品为老旧产品，解决不了兽医临床遇到的各种各样具体问题；尖端兽药企业少，绝大多数是中小微企业，几次强调推进技术进步改造，淘汰产能低弱的落后兽药企业流于形式，形成兽药产品市场只注重价格的恶性竞争等等问题，严重阻碍兽药行业推进科学技术进步的正常健康发展。

   现代生物技术制药在畜牧业、农业、环保、食品等重要领域对提高人类的健康与生存环境、农牧业生产的产量与质量都显示越来越重要的作用。为此，在动物疾病越来越复杂化的情况下，兽药制药企业的发展机遇与挑战的关键在大力推进技术进步，开发新产品，降低成本，提高效益，才能使兽药企业在日益复杂恶化的市场竞争环境中立于不败之地。

1、兽药的研发要注意与相关的新兴学科技术发展融合。目前基因组技术、基因治疗、基因测序技术、生物制药工程、新型中兽药的研发等方面发展正在不断加快步伐，尤其是绿色中兽药，环保、安全、无化学药物残留，将成为我国兽药产业发展中的新亮点，发展前景广阔。

2、大力开展新型兽药的研发。包括基因工程干扰素、转移因子、免疫核糖核酸、抗菌肽、溶菌酶、细菌素等生物兽药。

3、加大动物用新型疫苗的研发力度，包括治疗性疫苗等研发和应用。

4、加强生物药物的结构稳定性研究。目前蛋白质和多肽类药物口服液利用率低，酶降解性高及半衰期短等。提高生物药物的结构稳定性的方法有：化学修饰、融合蛋白、诱变、形成环肽等以及通过加入糖类、多元醇、氨基酸、某些盐等添加剂，都可以提高多肽的稳定性。

5、开展基因工程药物新的高效表达系统研究。现大多数基因工程药物是以大肠杆菌表达系统生产的。最近几年以哺乳动物细胞表达的生物技术药物所占的比例越来越大，尤其是分子质量大、二硫键多、空间结构复杂的糖蛋白，都要以哺乳动物细胞表达。因此，应当重视新的高效重组蛋白表达体系的研究与开发。

6、大力发展绿色中兽药是应当成为我国兽药制药企业发展的主要方向。

应用现代生物技术深入研究中兽医药学基础理论，这是中兽医药现代化研究的基石。将分子生物学技术与中兽医学基础理论相结合，进一步从微观角度阐明中兽医学基础理论的实质，为进一步研究中兽药提供理论基础，这也是中兽药现代化的需要。

①重视中兽药分子药理学的研究。运用现代生物技术在分子水平和基因水平上研究中兽药有效成分的作用机制,阐明中药药性理论、建立中活性成分检測系统，或以受体和基因为靶点研究新的中兽药甚至开展基因治疗,将成为分子药理学的重要内容。中兽药作用的受体机制和受体的药理学特性、中兽药对基因表达的调控、基因水平上的药物筛选、药物代谢酶及其基因的鉴定、中兽药诱发基因突变的分析等，都将成为中兽药分子药理学研究中的新领域，前景广阔。

②开展中兽药化学成分的生物转化的研究。生物转化技术是利用酶或细胞作为催化剂实现化学反应的过程，是一门特殊的生物技术。可以通过基因改变生物体的代谢途径进行特殊的化学反应，已经从一般的微生物转化反应发展为定向的生物转化，包括一些在有机化学中无法进行的立体结构转化反应。由于中兽药中的有效成分，如生物碱、皂苷、糖类、黄酮及挥发油等，大多数为次生代谢产物，含量很低。因此近年来开展了中兽药的生物转化研究，应用基因工程、细胞工程、发酵工程及酶工程等现代生物技术促进中兽药化学成分的生物转化增量,以大量获取次生代谢产物,提高其有效成分的含量、改善中兽药成分的理化特征，甚至可获得新的结构化合物。这也是中兽药研究与开发的一个重要方向。

③加强中兽药新资源的开发研究。运用分子生物学技术进行分子亲缘研究，可以筛选出优质的药用植物，防止药用植物品种退化；可以改良传统药用植物的遗传特性，提高药用植物中有效成分的含量；可以保护和繁殖濒危动植物药材，大量生产高品质的道地药材。还可利用生物反应器生产各种药用的植物代谢产物，通过在植物中表达外源蛋白质或者合成新化合物，生产新的中兽药。由此可见，分子生物学技术在传统的中药材的生产与加工过程中以及开发新型兽药中都能够发挥重要作用。

④开展中兽药材的鉴定研究。为保证中兽药的预防保健与疾病防控效果，首先要控制好用于生产的中兽药药材的质量，其次是先进的生产工艺、组方、药品质量控制、质量标准等。当前对中药材的鉴定与质量检测使用的分子生物学技术有电泳技术、免疫技术、生物芯片技术和DNA多态性标志技术等。在中兽药研发与生产中要结合实际研究应用这些先进的检测技术开发新型的中兽药制剂，以促进中兽药产业的不断发展。

三、兽药制药企业的发展与展望。

据资料，我国是全球最大的抗生素生产国和消费国，每年生产抗生素约21万吨，其中有一半以上用于畜牧业生产。兽医临床上长期使用抗生素对动物机体本身具有一定的危害性，有的抗生素对体液免疫和细胞免疫调节有抑制作用，明显地降低动物机体的非特异性免疫力，使动物机体抗病力低下，易受各种病原微生物的侵袭，诱发疫病的发生与流行。同时由于长期用抗生素，造成多重耐药性毒株与菌株的产生，以及“超级细菌”的出现，致使养殖业无药可用的被动局面。大量使用抗生素对动物机体内的益生菌有抑制与杀灭作用，使动物体内菌群失调、生态平衡受到破坏，某些条件性致病菌趁机繁殖，可引发动物机体二重感染。抗生素与化学合成的驱虫药长期滥用还会造成动物体内药物残留，影响动物健康生长，而且通过食用畜产品危害人类的健康。目前全球兽医药品有7000多种，数量巨大，使用不当还会对生态环境造成危害。决不能忽视。因此，大力发展绿色中兽药是应当成为我国兽药制药企业发展的主要方向。解决当前养殖业面临“无药可用”走出困境的问题，也就是当前兽药制药企业所面临的最具挑战性和发展机遇的最佳决择。